癌細胞「劫持」健康細胞在全身擴散的過程 顛覆我們對癌症轉移的認知

資源中心分類:精準醫療
來源:https://www.nature.com/articles/s41588-022-01182-0

英國劍橋大學癌症研究中心(CRUK Cambridge Institute)研究發現,NALCN是癌症轉移的關鍵調節因子,而這種轉移方式不僅出現在癌細胞,也出現在正常細胞,這個研究結果可能徹底改變我們長久以來看待癌症轉移的觀點。

這篇研究論文「The NALCN channel regulates metastasis and nonmalignant cell dissemination」(NALCN通道調節轉移和非惡性細胞傳播),2022年9月29日發表在《Nature Genetics》(自然遺傳)。

NALCN是一種在細胞膜上的通道蛋白,全名為「鈉洩漏通道非選擇性蛋白」, 負責維持靜息膜電位的背景鈉洩漏傳導,調節可興奮組織的關鍵功能,比如呼吸和晝夜節律,且其功能與突變的神經系統疾病有關。然而,有關NALCN在非興奮性組織中的作用為何,科學家至今仍知之甚少。

為了尋找NALCN功能喪失如何影響實體癌症發生和進展的更多證據,劍橋大學癌症研究中心根據美國癌症基因體圖譜(The Cancer Genome Atlas) 1萬0022種人類癌症,培育帶有NALCN基因的小鼠,並誘導其小腸、肝、肺、唾液腺、前列腺、子宮、皮膚和胃等器官出現腫瘤,當成實驗組,再以相同數量的野生型健康小鼠做為對照組。

研究結果顯示,不管是以化學方法阻斷NALCN蛋白的活性,或是直接剔除小鼠的NALCN基因,與野生小鼠相比,這些實驗組小鼠都不會增加腫瘤發生率,但會顯著增加血液中循環腫瘤細胞(CTC)和轉移腫瘤的數量。

研究團隊因而推論,NALCN可能會調節原發性腫瘤中CTC的釋放,而CTC從腫瘤脫落到血液中,則可能就是癌症轉移(Metastasis)的前兆。臨床經驗顯示,不管癌症一開始出現在哪個部位,最後都會透過血管、淋巴等循環系統轉移到身體其他器官,導致癌症患者死亡。

因此,如果能阻斷癌症轉移的路徑,就可以顯著提高患者的生存率;然而,到目前為止,開發抗轉移療法仍是困難重重,因為這種癌症轉移到底是如何在復雜的腫瘤發生過程中被觸發,仍然難以捉摸。

為了避免走到這個地步,防止CTC脫落到血液循環系統中,或許可以阻止癌症轉移,但除了目前對於癌症轉移的發生機制知之甚少外,長期以來科學家也一直認為只有癌細胞才會轉移,正常細胞則不會,如何解析兩者之間的互動,將深具挑戰性。

就因如此,讓研究團隊驚訝的是,同樣將對照組野生型小鼠的NALCN剔除掉,也會導致其上皮細胞脫落到血液中,脫落程度及數量也都和患有腫瘤的實驗組小鼠相當,顛覆傳統認知。

這些健康細胞隨著血液循環轉移到遠處器官,並在那裡形成肺上皮、腎小球和腎小管等各種不同的正常組織。比如說,研究人員就發現,來自胰臟的健康細胞隨著血液循環轉移到腎臟,就在那裡變成了健康的腎細胞。

這項研究顯示,轉移並非過去認為僅侷限在癌症的異常程序,而是連健康細胞也會有的正常程序,只是這個看似正常的程序被癌細胞劫持利用,使其能轉移到身體其他部位,進而導致患者死亡。

這項研究也同時告訴我們,NALCN負責調節惡性和正常上皮細胞脫落到血液中,進而向遠處器官轉移,且此一過程獨立於腫瘤形成之外,被轉移的細胞隨後分別形成轉移性癌組織或正常組織。

換句話說,這項研究徹底改變目前我們對癌症轉移的觀點,顯示和NALCN有關的轉移不僅發生在癌細胞,也會發生在健康細胞中。如果能深入了解癌細胞劫持正常細胞轉移的方式,進而納為已用的關鍵機制,將有助於阻斷癌症轉移的路徑,並找到抗轉移治療的新靶點,進而開發出治療藥物或療法,將具深遠意義。

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