
一襲藏青色及膝連身洋裝,配上有點花白卻俐落的短髮,先驅生技公司營運長暨策略長溫國蘭博士全身散發出簡潔明快的風格,一如台灣快速發展的生技產業。
走進先驅生技位於南港軟體園區辦公大樓的會客室,牆上畫作和兩張仿古木椅,溫潤典雅,很難想像這是一家近來在CAR-T藥物研發頗受矚目的生技公司,卻也顯示出其獨特之處。
溫國蘭早在30年前就已跨入生技產業,資歷不淺,非常清楚這個產業的發展脈絡,2022年3月18日她應邀出席台北市生物產業協會等單位主辦的「2022台灣發展智慧醫療與健康照護科技產業」線上論壇,就以「基因及細胞治療發展趨勢」為題發表專題演講,一張張圖片加上深入淺出的精彩解說,令人印象深刻。
她表示,藥物種類包羅萬象,且隨處可見,就算是路邊的一根草,也有可能是某種藥。不管來自何方,有效、安全性和品質,永遠是藥物的三大元素,缺一不可。
就藥物的發展進程來說,最早是由大自然中發現任何具有治療效果者開始,之後在安全性及品質管控下,進入至今仍是藥物大宗的小分子藥物領域,後來因在一些疾病的治療效果上無法達到預期效果,大分子的蛋白質藥物因應而生,其中又以直接結合抗原並產生治療效果的單株抗體最受矚目,從此藥物開發目標也由症狀緩解、標靶治療,進展到調節人體免疫環境的全新階段。
如今,CAR-T這種結合單株抗體可辨認抗原的能力,以及具有T細胞免疫治療能力的細胞治療藥物,在備受期待下問世,期能根治癌症。
溫國蘭說,其實我們體內都有腫瘤細胞的基因,只是未被啟動而已,加上我們體內本來就有完整的T細胞、NK細胞及巨噬細胞等免疫細胞,各自扮演特定的角色,形成一支「免疫巡邏隊」,非常盡職地四處搜尋,一發現可疑的腫瘤細胞,就加以獵殺,我們才能免於罹患癌症,健康地活著。
但凡事總有例外,一旦有壓力等任何原因而讓這支免疫巡邏隊產生疏漏,給了腫瘤細胞可乘之機,腫瘤細胞就會不斷增殖。更可怕的是,腫瘤細胞會欺騙免疫細胞,釋放假訊息,比如「我是好的細胞,不要來殺我。」等等,想盡辦法躲過獵殺。
在這場爾虞我詐的鬥智過程中,我們必須想辦法讓這些免疫細胞重新認識腫瘤細胞,保持警覺,不要再呆呆受騙。為了讓免疫細胞能在人體茫茫大海中辨識出腫瘤細胞,好讓免疫細胞就地擊殺。
最直接的方法是把腫瘤細胞取出來,切碎後再和T細胞混合,教育T細胞辨識腫瘤細胞長什麼樣子。這是一種「在外補習」的概念,提升T細胞的警覺力,但它們進入考場(人體)後,到底還記得多少,猶未可知,而這也帶來治療的不確定性。
更好的方法,就是把能辨識腫瘤細胞抗原的基因(CAR or TCR)嵌到T細胞上面,使之成為T細胞的一部分,形成CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T Cells,嵌合抗原受體T細胞)或TCR-T (T Cell Receptor T Cells,T細胞受體T細胞),T細胞就可以不斷地辨識腫瘤細胞,這是「把家教老師直接帶進考場」的概念,治療起來當然萬無一失。
這種CAR-T細胞治療,主要是結合標靶及細胞活化基因的最新療法。CAR-T是將抗體中可辨識腫瘤細胞的表面抗原辨識區結構剪下來,嵌入免疫細胞的T細胞染色體中,藉由基因在體內不斷轉化成嵌合抗原受體蛋白,將T細胞帶往病灶並加以活化,藉此精準消滅腫瘤細胞。
TCR-T 細胞治療也是類似的方式,兩者的差異只是將抗體之腫瘤細胞表面抗原辨識區的CAR,改成從腫瘤細胞內部找到的特異性T細胞受體,更能聚焦於對實體腫瘤的治療,但TCR找尋不易。
臨床顯示,CAR-T細胞治療在末期血液腫瘤病人的效果相當顯著,而這種一次性的治療方式,也將癌症治療帶入細胞及基因的全新治療時代。
時至今日,CAR-T細胞治療已是全球治療癌症的趨勢,自2017年美國食品暨藥物管理局(FDA)核准第一個CAR-T細胞治療藥物以來,至今已有6個針對血液腫瘤的CAR-T藥物獲得FDA的上市許可。
其中,4個藥物被核可的適應症為容易復發且難以痊癒的淋巴瘤、急性白血病;另2個藥物的適應症則為多發性骨髓瘤,都是治療血液型癌症,雖然對於癌症末期的治療效果極佳,但這些藥物價格高昂,往往只有金字塔頂端的患者有機會得到醫治。
根據統計,目前有500多項類似的臨床試驗正在進行中,療效、安全性及價格將是未來進入市場的決勝關鍵,而就目前病患需求分析,CAR-T細胞治療藥物還有很大的成長空間。目前已上市的廠商將適應症推進為二線用藥,如果未來價格能有效下降,治療階段將有機會由最後一線往前推進。
儘管如此,CAR-T細胞療法目前還是面臨一些困境,首先就是一次治療約1500萬台幣的費用太高了,大多數人就算一輩子不吃不喝,恐怕也負擔不起;其次是儘管治療血液腫瘤的效果讓人驚艷,但在面對占所有腫瘤近9成的實體腫瘤時,效果卻無法複製。
溫國蘭解釋,昂貴是因為CAR-T細胞是拿病患自體細胞體外培養而成,沒有批次攤銷的機會、加上又有智慧財產權的支付、餘命效益計算等多重因素,短期內價格不易大幅下調。
至於對實體腫瘤的效果不佳,則是實體腫瘤周遭為酸性、低氧的微環境,一般免疫抑制細胞和細胞因子不易在這種免疫抑制的環境中存活;因此,如何讓CAR-T細胞成功進入腫瘤微環境,在病灶中存活,進而將腫瘤細胞殲滅,就成了極大挑戰。
除了考量CAR-T細胞在實體腫瘤治療的有效性之外,CAR-T細胞最大的不良反應是細胞因子風暴(Cytokine release syndrome)和免疫細胞引發的神經毒性,也相當棘手。一旦出現細胞風暴,CAR-T細胞殺紅了眼,除了腫瘤細胞,連正常細胞也一併殺了,恐會造成更大的問題,這些都需要加以克服。
溫國蘭說,人體就像個小宇宙,其複雜度遠高於我們的想像。回顧以往,人類和癌症對抗的歷史悠久,至今仍未明顯占上風,CAR-T細胞治療在血液腫瘤上的成功,雖帶給我們無限希望,但我們是否真能一舉戰勝癌症,恐怕仍有待時間證明。
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