這篇論文於2024年12月11日發表在《Nature》（自然）期刊。
膽固醇主要分佈在身體組織，特別是腦部、脊髓及脂肪，它是所有動物生物合成細胞膜的重要結構，相當重要。脂蛋白膽固醇通常分成高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）兩大類，前者一般被稱為「好的」膽固醇，後者則常被冠上「不好的」或「壞的」膽固醇等惡名。
科學家很早就知道，低密度脂蛋白膽固醇在心血管疾病中扮演重要角色，當低密度脂蛋白和它的受體結合時，就開始展開從血液中清除膽固醇的過程，但基因突變會阻止這個作用，使膽固醇開始堆積，形成動脈粥狀硬化，導致動脈阻塞，終至引發心血管疾病。
心血管疾病是全球最主要的死亡原因之一，定期清除血液中的膽固醇，對身體健康至關重要。這種重要的清除過程，取決於低密度脂蛋白和細胞表面受體之間的關鍵相互作用。
美國國家衛生研究院心臟、肺臟及血液研究所脂蛋白代謝實驗室負責人，同時也是這篇論文通訊作者的Alan Remaley表示，低密度脂蛋白膽固醇是心血管疾病的主要趨動因素之一，每33秒就奪走一條生命，「如果我們想了解敵人，就必須要知道它到底長什麼樣子。」
因此，他和研究團隊就利用冷凍電子顯微鏡這項最新影像技術，清楚看到低密度脂蛋白和其受體結合時的整個結構蛋白。接下來，他們利用人工智慧驅動的蛋白質預測軟體，建構其結構，並從中找到導致膽固醇增加的已知基因突變。開發這項預測軟體的科學家，也因這個傑出成就而摘下2024年諾貝爾化學獎桂冠。
他們發現，一種稱為家族性高膽固醇症的遺傳性疾病，都反映到低密度脂蛋白和其受體的連結位置的突變。有這種遺傳性疾病的人，體內低密度脂蛋白膽固醇濃度都非常高，可能在年輕時就導致血管狹窄或阻塞，進而引起心血管疾病，而其相關變異大都聚集在低密度脂蛋白的特定區域。
這次發現，很可能是科學家第一次透過視覺看到低密度脂蛋白的結構，以及低密度脂蛋白和其受體連結時到底發生了什麼事，我們也進一步知道基因突變可以阻止低密度脂蛋白和其受體的連結，導致膽固醇在動脈血管中堆積，終至引發心血管疾病的過程。
美國國家衛生研究院過敏及傳染病研究所傳染病實驗室結構病理學科主任、這篇論文共同通訊作者Joseph Marcotrigiano在NIH發佈的新聞資料中表示，低密度脂蛋白相當巨大且大小各異，這也讓它變得複雜。
儘管如此，Joseph Marcotrigiano相當高興他們做到以前很多科學家沒能做到的事，看到了這麼多的細節，並以全新的視野看待低密度脂蛋白膽固醇，同時開始梳理低密度脂蛋白在體內的運作模式。
研究團隊指出，這項研究結果開啟了幾個令人興奮的途徑，首先是可以針對低密度脂蛋白受體的區域，改進診斷和治療策略。其次則是這項研究讓我們更清楚了解statins類藥物的作用機制，進而為標靶療法開啟途徑。
此外，透過準確了解低密度脂蛋白和其受體結合的位置及方式，我們未來可以針對這些結合點，設計降低血液中低密度膽固醇濃度的新藥物，再加上全新的治療策略，幫助那些沒有基因突變、但總膽固醇濃度很高且正在服用statins類藥物的人，讓他們遠離心血管疾病的威脅。
- 關鍵字：低密度脂蛋白膽固醇、LDL-C、心血管疾病、冷凍電子顯微鏡
