
近三、四十年來,癌症一直是威脅人類健康的最大殺手,也是全球醫藥界全力對付的目標,其中尤以肺癌為甚。
1970年代以來,化學治療是肺癌治療的標準選項之一;過了千禧年的2000年代,標靶藥物橫空出世,一舉突破化療的侷限性,徹底改變那些具有特定藥物標靶肺癌患者亞群的治療可能性,至於免疫療法也被寄以厚望,為非標靶非小型細胞肺癌(NSCLC)患者帶來新希望。
儘管取得了不少進展,肺癌仍然是美國男性和女性癌症死亡的主要原因,根據美國癌症協會(American Cancer Society, ACS)的數據,2021年美國估計有23萬5760人被診斷出罹患肺癌,13萬1880人因此而死亡。
美國賓州大學艾布拉姆森癌症中心(Abramson Cancer Center)內科腫瘤學家和血液學家SHAYMA MASTER KAZMI博士於2022年1月20日出刊的Oncology Times撰文指出,在肺癌的威脅下,傳統化療的侷限性逐一浮現且廣為人知,包括化療藥物缺乏更多的選擇性,以及毒性會持續累積等,使得患者無法接受長期治療。就算酪氨酸激酶抑制劑(TKI)等標靶治療的功效,也受到其細胞抑制作用等限制而大打折扣。
儘管如此,透過非標靶非小型細胞肺癌(NSCLC)的分子圖譜分析,我們還是能夠利用酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的定向療法,來標記特定的基因組改變。同樣的,研究人員也發現非標靶非小型細胞肺癌某些過度表達的分子,有時也可以做為治療的標靶。
更令人振奮的是,近年來奈米技術開發出來的新型藥物輸送系統,大大影響了癌症治療的進程,而抗體藥物複合體(Antibody-Drug Conjugates,ADC)就是新型工程抗癌藥物的類型之一。
ADC是結合抗體和細胞毒性藥物於一體的標靶治療藥物,具有單株抗體辨識腫瘤等特定抗原的專一性,以及細胞毒性藥物的強度,可經由標靶特性使得藥物的治療區間變寬,這是藥物設計的新概念,至今仍少有藥物被核准使用,有相當大的發展空間。
ADC是由三個主要部分組成,首先是一個可針對特定癌症相關抗原的單株抗體;其次是有個能經特定方式和腫瘤組織有效連結的抗癌藥物;第三部分是連接器,可以把抗癌藥物精準帶到癌細胞裡面釋放,進而切斷癌細胞內的有效連結。
第一代和第二代ADC通常有些不利的藥代動力學特徵,比如在血流中的穩定性低、脫標靶毒性、治療效果較差以及對腫瘤微環境的滲透性低等。第三代ADC被設計成具有特異性結合位點、更高的藥物抗體比、改善的旁觀者效應以及更好的藥代動力學,將可增強對癌症的治療效果。旁觀者效應(bystander effect)是指除了會對該細胞產生細胞毒性作用外,還會對鄰近細胞產生細胞毒性作用的現象。
目前被拿來當成ADC標靶,也就是特定重組單株抗體的成分逐漸增加,有HER2 (人類表皮生長因子受體2)、Trastuzumab emtansine —T-DM1、deruxtecan — TDx、TROP-2 、Sacizutumab govitecan (IMMU-132) 、C-MET以及Telisotuzumab vedotin等,隨著這類研究的快速發展,今後病患的選擇性可望越來越多。
NSCLC中還有幾個潛在的標靶點,比如蛋白酪氨酸激酶7、NaPi2b、ALCAM(活化的白細胞黏附分子)和 AXL。針對這些目標,目前已有多個ADC正在進行早期臨床前試驗和I期試驗,值得期待。
ADC雖被寄予厚望,開發這類藥物卻也面臨不少挑戰,主要的挑戰是非標靶細胞毒性,其他還包括有限的細胞毒性和耐藥性,這些都有待更新更進步的技術來克服。
在這個充滿挑戰的過程中,KAZMI認為我們可能需要從眾多的標靶抗原中,選出具有腫瘤特異性的靶標,並將對突變的易感性和耐藥性降至最低。儘管挑戰接二連三而來,ADC還是為癌症治療帶來另一個可能性,我們也期待越來越多新問世的ADC,能為成千上萬NSCLC患者帶來潛在的治療新選擇。