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美國食品暨藥物管理局(FDA)於2017年8月30日核准全球第一個CAR-T細胞(chimeric antigen receptor-T cell)可用來治療小兒或年輕的B細胞急性淋巴性白血病,撼動整個醫學界,從此開啟癌症治療全新的里程碑。四年多來,CAR-T細胞療法無疑為癌症患者帶來希望,卻也激發出一些不同思維,比如微生物群落(microbiome)是否會影響到CAR-T的療效等。

2021年12月20日,網路報導平台「STAT」就有一篇文章探討CAR-T細胞療法和腸道微生物群落(gut microbiota)的相互關係。越來越多的專家開始思考,當殺死癌症的CAR-T細胞穿過身體時,難免會在腸道停留。這些細胞在那裡做了什麼?遇到了哪些腸道微生物?以及哪些腸道微生物可能會影響、甚至改變細胞療法的運作?

美國賓州大學癌症免疫治療研究員Andrea Facciabene表示,腸道微生物群有點像免疫系統的恆溫器,且這個免疫系統需要腸道微生物群的刺激,以保持平衡和健康。她共同撰寫了與此有關的兩篇研究論文,2021年12月在美國血液學會(American Society of Hematology)年會上發表。

人體腸道內約有高達10-100兆個腸道微生物,都會受到化學療法、放射療法或其他治療方法的影響。美國史丹佛大學腫瘤學家Melody Smith說,研究人員近年研究發現,較差的免疫治療結果和抗生素曝露有關,但至今仍無腸道微生物群落與CAR-T細胞療法是否有關的同儕評論文獻,因此她才和賓州大學團隊一起研究這個題材。

在一項研究中,她們觀察了228名接受CAR-T細胞治療的淋巴癌或白血病患者,其中47人在開始CAR-T細胞治療之前,先接受某一種特定抗生素的治療,結果發現他們和其他181名未先投與抗生素治療的患者相比,平均生存結果較差。

Melody Smith認為,這些抗生素可能優先殺死了某些有益人體的腸道微生物,降低患者體內微生物群落的多樣性,進而對CAR-T治療產生負面影響。

Andrea Facciabene和研究團隊在另一項以血癌小鼠為對象的研究發現,與僅接受 CAR-T治療的小鼠相比,另一批先接受抗生素萬古黴素(vancomycin)治療後再接受CAR-T治療的小鼠,腫瘤明顯變小。

Andrea Facciabene接著進行一項模擬人類腸道的後續實驗,從4名健康人身上取出糞便,處理後再移植到小鼠體內,其中一組小鼠在CAR-T細胞治療之前再次口服萬古黴素,結果發現這些小鼠在CAR-T細胞治療的表現,要比未口服萬古黴素的小鼠來得好。令人好奇的是,此一結果和Melody Smith先前的推論不同。

美國麻省綜合癌症中心研究CAR-T療法的腫瘤學家Matthew Frigault表示,從Andrea Facciabene和Melody Smith看似矛盾的實驗結果中,不難看出這項研究的早期階段,也就是微生物群落和免疫系統相互作用的複雜程度。

Matthew Frigault 進一步解釋,根據患者的不同,他們來自哪些地區,他們的家族成員為何,以及他們所處的環境又提供了什麼刺激,都可能讓每個人都有不同的微生物群落。「也許微生物群落的多樣性有助於優先調節免疫系統,有些抗生素會優先殺死某些細菌,但誰知道還剩下些什麼?」

Matthew Frigault指出,透過抗生素促使微生物群落分佈更加均勻,可能會改變CAR-T細胞療法的結果。但即便是同一個實驗,在不同的人身上,也可能會得到不同的結果,這僅僅是因為每個人體內的微生物群落都是獨一無二的,而這也讓科學家難以確定哪些抗生素或哪些微生物種類,對癌症免疫治療到底是有益或有害。

就因如此,Andrea Facciabene最想了解的是,我們如何才能讓微生物群落以正確的方式運作?也許某些甚至不相關的細菌正在產生一些副產品,而這些副產品又會影響CAR-T細胞療法或其他癌症療法,提高療效。但她坦承,就這一點而言,我們都才剛起步而已。