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Photo by Towfiqu barbhuiya: https://www.pexels.com/photo/hands-grasping-belly-fat-through-shirt-11309666/
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來源  https://www.nature.com/articles/s42255-024-00978-0

肥胖早已成為一種全球流行病,大大增加了第二型糖尿病、非酒精性脂肪肝和其他心臟代謝異常等疾病的發生率。雖然飲食和運動等生活方式因素在肥胖的發生和進展中發揮作用,但科學家逐漸認識到肥胖也與內在代謝異常有關,包括粒線體功能障礙。

美國加州大學聖地牙哥分校研究人員領導的一個國際研究團隊,針對小鼠所進行的研究中,為肥胖如何影響粒線體這個細胞中最重要的能量產生結構,提供了新的線索。

研究團隊發現,餵食小鼠高脂飲食時,動物脂肪細胞內的粒線體會分裂成更小的粒線體,進而降低燃燒脂肪的能力。研究結果還顯示,這個過程是由單一基因RalA控制,在餵食高脂飲食的小鼠中刪除該基因,可以確保它們的體重不會過度增加。研究論文2024年1月29日刊登在《Nature Metabolism》(自然代謝)期刊。

這篇論文通訊作者、加州大學聖地牙哥分校醫學系教授暨糖尿病研究中心主任Alan Saltiel表示,暴飲暴食帶來的過多熱量,除了會導致體重增加,還會引發代謝連鎖反應,減少能量燃燒,肥胖會變得更加嚴重。

他進一步指出,他們發現的RalA基因是從健康體重轉變為肥胖的關鍵,至於RalA的慢性活化,則似乎在抑制肥胖脂肪組織的能量消耗方面,發揮關鍵作用。透過了解這個機制,我們距離開發標靶療法又近了一步。這項全新的標靶療法,可以藉由增加脂肪燃燒,來解決體重增加和相關的代謝功能障礙。

脂肪組織通常可以緩衝重要器官,並提供絕緣的重要機械保護作用。它還具有重要的代謝功能,比如釋放激素和其他細胞訊號分子,指揮其他組織燃燒或儲存能量。然而,當身體累積過多脂肪時,就會發生肥胖,如今肥胖已影響超過40%的美國成年人,

在肥胖造成熱量失衡的情況下,脂肪細胞燃燒能量的能力開始下降,這也是為什麼肥胖者難以減肥的原因之一。為此,Alan Saltiel領導的研究團隊仔細研究肥胖與脂肪細胞中粒線體之間的相關性。

他們發現,粒線體功能障礙是人類和囓齒動物肥胖、胰島素阻抗性和脂肪肝的一個特徵。雖然粒線體在健康脂肪細胞中發揮重要的代謝作用,可以氧化燃料產生ATP,並在產熱過程中產生熱量,但肥胖個體的粒線體功能會受損;然而,到底是什麼導致了粒線體損傷,以及它是如何導致肥胖及其許多併發症,目前仍然未知。

在這項研究中,研究人員餵食小鼠高脂飲食,並測量這種飲食對動物白色脂肪細胞粒線體的影響。他們發現一個不尋常的現象,那就是在吃了高脂飲食後,小鼠部分脂肪組織的粒線體會破碎,分裂成許多較小的、無效的粒線體,燃燒的脂肪較少。

他們還發現,這種代謝效應是由RalA這個單一分子的活性所驅動,餵食高脂飲食會導致雄性小鼠腹股溝白色脂肪細胞中的粒線體斷裂,降低氧化能力。

此外,高脂飲食也會破壞粒線體,導致體重增加。RalA具有多種功能,包括在粒線體發生故障時幫助分解粒線體。然而,一旦RalA這種分子過度活躍時,它會干擾粒線體的正常功能,引發與肥胖相關的代謝問題。

Alan Saltiel表示,RalA的慢性活化似乎在抑制肥胖脂肪組織的能量消耗方面上,發揮關鍵作用,藉由刪除RalA基因,可以確保小鼠不受飲食引起的體重增加影響。

小鼠體內受RaIA影響的一些蛋白質,與肥胖和胰島素抗性相關的人類蛋白質類似,這也顯示類似的機制可能導致人類肥胖。透過了解這一機制,我們距離開發標靶療法又更近了一步。

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