2023年11月20日 每日要聞

CRISPR作為一種改變遊戲規則的基因編輯工具，今年迎接其第11周年，並於發明者 Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier 獲得2020年諾貝爾化學獎標示了重要里程碑。這項技術迅速推進了基因編輯領域，短時間內實現了重大突破。最近，英國的藥品和保健產品監管局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA）批准了由Vertex Pharmaceuticals 和 CRISPR Therapeutics 開發的CRISPR/Cas9基因編輯治療藥物exagamglogene autotemcel（exa-cel，商標名為Casgevy），這種治療方法有望治愈鐮狀細胞病（sickle cell disease，SCD）和輸血依賴型貝塔地中海貧血（transfusion-dependent beta thalassemia ，TDT），目前FDA尚在審查這些治療方案。目前有超過50項臨床試驗正在探索體內和體外基因編輯技術，其中約40項是以CRISPR為基礎。然而，根據 Broad Institute 和哈佛大學教授 David Liu 的說法，CRISPR-Cas9造成的雙股DNA斷裂可能導致負面突變和脫靶效應。儘管存在這些挑戰，CRISPR-Cas9的模塊化屬性仍提供了顯著優勢。CRISPR治療仍存在安全疑慮。細胞毒性、基因組不穩定性和由於DNA重組而可能增加的癌症風險是值得關注的問題。MHRA基於試驗中的有利結果，授予Casgevy條件性的市場授權，但安全監測仍在繼續中。FDA的諮詢委員會承認了對exa-cel非目標效應的全面分析，建議批准後進行更具體的測試。CRISPR治療每位患者可能達到約200萬美元的高成本，仍然是推行廣泛使用的主要障礙。儘管存在這些挑戰和風險，CRISPR基因編輯的進步代表了醫學科學的重大飛躍，為新治療方法鋪路，並顯示了創新與安全之間平衡的問題。

抗體藥物複合體（ADCs）在治療進行性癌症，包括非小細胞肺癌（NSCLC）方面日益成為關鍵。它們獨特的結構結合了針對腫瘤表位的抗體和細胞毒性載體，提供了針對性治療。然而，在使治療順序更完善與毒性管理方面仍然存在挑戰。在2023年歐洲醫學腫瘤學會（ESMO）大會中提出下列臨床試驗評估ADCs在非小細胞肺癌方面的成果：

TROPION-Lung01：在2023年ESMO上發表的試驗顯示，Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）在改善NSCLC患者的中位無惡化生存期（PFS）方面，相較於docetaxel效果更佳，展示了4.4個月的PFS。儘管療效顯著，Dato-DXd在3.4％的患者中引發了3級以上的間質性肺病的安全性顧慮。
BL-B01D1：這種雙特異性ADC在首次人體試驗中展現了前景，特別是對於携帶EGFR突變的轉移性或局部惡化NSCLC。在EGFR突變患者中，其客觀缓解率（ORR）為63.2％，呈現出可接受的毒性狀況。
ABBV-637：與osimertinib聯合使用的ABBV-637，針對EGFR並結合BCL-XL抑制劑，顯示了在復發/難治性EGFR突變NSCLC中的臨床活性。其ORR為10-14％，但維持了可管理的安全性狀況。

而在已批准的ADCs中，Fam-trastuzumab Deruxtecan-nxki（Enhertu）以獲得歐洲委員會批准，用於治療帶有HER2突變的進階NSCLC，DESTINY-Lung02試驗顯示其ORR為49.0％。其他發展中的ADCs包括了：Tusamitamab Ravtansine，此一針對CEACAM5的ADC，在一項第一階段劑量逐步增加的研究中進行了安全性和有效性評估。雖然整體安全性概況良好，但較高劑量導致了劑量限制性毒性，特別是角膜病變，在相當比例的患者中出現。Telisotuzumab Vedotin (Teliso-v): 針對c-Met陽性NSCLC的Teliso-v，在第一階段研究中作為單一療法顯示了抗腫瘤活性。它顯示了中位無惡化生存期（PFS）為5.9個月，並在EGFR-M陽性患者中達到32.1％的客觀緩解率（ORR），但觀察到了周邊感覺神經病變和肺栓塞等副作用。Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd): 在一項第二階段試驗中，這種為先前接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑和鉑類化療的進階EGFR突變NSCLC患者設計的ADC，顯示出顯著的療效，其客觀緩解率（ORR）為29.8％。然而，觀察到高比例患者出現了3級或以上的治療出現的不良事件，這強調了進行仔細監控的必要性。總結而言，ADCs在NSCLC治療中代表了顯著的進步，提供了有證據支持的針對性治療，但仍需進一步研究以精確患者選擇、最佳治療順序和毒性管理。

加拿大的英屬哥倫比亞大學研究人員發現兒童期微量營養素缺乏與腸道微生物群的變化之間存在重要關聯，這可能解釋了全球性抗生素抗性的增加。該研究聚焦於包括維生素A、B12、葉酸、鐵和鋅在內的必需微量營養素短缺對腸道細菌、病毒、真菌及其他微生物群落的影響。研究發現顯示，這些微量營養素的缺乏導致了小白鼠腸道微生物群的顯著變化，特別是增加了所謂機會性病原體的細菌和真菌。更重要的是，這些缺乏與抗生素抗性相關基因的增加有關。這表明營養素缺乏可能造成腸道環境更易於發展抗生素抗性，這是一個嚴重的全球健康問題。研究人員強調，微量營養素缺乏常被忽視，可能是全球抗生素抗性挑戰的重要因素。這種抗性，傳統上被歸因於抗生素濫用，也可能是由微量營養素缺乏的「隱性飢餓」所驅動。該研究發表在《自然微生物學》雜誌上，突顯了早期微量營養素缺乏的深遠影響。它強調了解決營養不良的重要性，不僅是為了對抗營養不良，也是解決全球不斷增長的抗生素抗性問題的關鍵一步。全球約有3.4億名五歲以下兒童經歷多項微量營養素缺乏，影響他們的成長並顯著改變他們的腸道微生物群。這些兒童經常因與營養不良相關的疾病而被給抗生素，但由於這些缺乏，他們的腸道微生物群可能更容易產生抗生素抗性。這項研究強調了專注於營養及其對健康和抗病能力更廣泛影響的全面策略的必要性。

Ref.:

• https://www.biospace.com/article/welcome-to-the-brave-new-world-of-crispr-gene-editing/
• https://www.targetedonc.com/view/promising-adcs-emerge-in-non-small-cell-lung-cancer
• https://www.news-medical.net/news/20231117/Micronutrient-deficiencies-linked-to-gut-microbiome-shifts-and-antibiotic-resistance.aspx