2023年10月27日 每日要聞

在最近發表於JAMA精神病學的研究中，研究人員探討是否可以從血液樣本中獲得代謝生物標記物特色，以區分與重度憂鬱症和躁鬱症相關的憂鬱發作。由於症狀的重疊，區分與躁鬱症（又稱雙相情緒障礙）和重度憂鬱症相關的憂鬱發作是具有挑戰性的。躁鬱症常常在初期被誤診。此複雜性的主要原因是患者傾向在憂鬱發作期間尋求幫助，而不是躁症發作期間。精神病評估的主觀性進一步使診斷變得複雜。雖然生物標記物提供了一種客觀的診斷方法，但確定躁鬱症的生物標記物仍然存在困難。 在此研究報告中，這些樣本來自顯示輕微抑鬱症狀的18至45歲的成年人。排除標準排除了懷孕、哺乳或顯示自殺傾向的患者。參與者參與了一個包含從人口數據到精神病史和症狀的各種類別的廣泛的線上問卷。使用世界衛生組織（WHO）的世界精神健康綜合國際診斷訪談來確定情感障礙的診斷。分別在六個月和十二個月進行的追踪訪問確保了診斷的持續準確性。重點是在過去五年內被診斷為重度憂鬱症的個體：他們的診斷在追訪期間的診斷訪談後保持為重度憂鬱症或轉為躁鬱症。所有參與者都收到了一個血液樣本收集裝備组件。以目標質譜儀為基礎的代謝平台被用來分析630種代謝物以識別生物標記物，再使用皮爾森相關指數來計算生物標記物與症狀之間的相關性。代謝生物標記物的引入提高了躁鬱症診斷的精確性。值得注意的是，該研究展示了使用這些生物標記物區分與重度憂鬱症和躁鬱症相關的憂鬱發作的可行性。在精神病症狀資料缺乏或模糊的情況下，生物標記物是極具價值的。一個突出的發現是神經醯胺（Ceramide，一種神經鞘脂質）與情感障礙的病理機制之間的相關性。總共對241名患者的乾血樣本中的代謝物水平進行了評估，其中67名隨後通過診斷訪談被診斷為躁鬱症。這些發現突顯了在17個生物標誌組合中神經醯胺的顯著性。驗證隊列進一步確定了這些已確定的生物標記物與躁狂症狀之間的關聯；與患者報告的指標相結合，可以提高精神健康障礙的診斷。

位於加州的 BigHat Biosciences，透過利用AI/機器學習和合成生物學的進步，在生物製藥蛋白質發現領域中脫穎而出。該公司的Milliner平台是其執行長Mark DePristo和首席科學家Peyton Greenside的創意成果，作為一個閉環、整合的機器學習高速實驗室，專門用於抗體的發現。在每個階段採用了合成生物學技術，確保實驗室和計算之間的快速反覆運算。BigHat的主要能力在於其對速度的承諾。從設計計算抗體到完全規納定性，BigHat目前每週測試約800個分子，目標是不斷加倍這個能力。這種快速的設計至構建到測試週期，加上自動化，不僅提高了效率，而且確保了機器學習所必需的高品質數據，傳統方法將無法匹敵。該公司的 Milliner平台擅長於模擬單領域抗體，並優化它們的親和性和熱穩定性。正如DePristo所強調的，每個分子都經過全面的特性測定，評估其預測體內安全性和效果的性質。除了其內部開發外，BigHat還專注與外部合作。該公司於2022年宣布與Merck建立合作關係，旨在使用Milliner解決複雜的抗體設計挑戰。與Amgen達成的另一個里程碑驗證了Milliner在優化下一代單域抗體方面的潛力。Google 其 AlphaFold 的人類蛋白質組創新性繪製為生物製藥領域帶來了巨大的進步，帶領產業進入了對蛋白質治療的深度理解。DePristo 強調 BigHat 在目標識別和設計中使用 AlphaFold 2 (AF2)。採用 AI 克服了十年前無法解決的挑戰，激發了目前對生物技術中的生成型 AI 的極大興趣。藥物研發的大量數據與 AI 的結合不僅承諾迅速發展出優越的化合物，而且還有望提供具有極高臨床價值的潛在治療方法，在藥物發現和個人化醫療方案中帶來了鼓舞人心的 AI 時代。

2023歐洲醫學腫瘤學會（ESMO）會議上發表了在 APEX-01 研究中關於 ARX517 及其在 mCRPC 中的重要性摘要。ARX517 是針對 PSMA 的下一代抗體藥物複合物 (ADC)。它由完全人源化的抗單株抗體和強效的微管蛋白抑制劑 amberstatin-269 組成。此 ADC 的設計旨在減少在先前版本的抗PSMA ADCs 中因不穩定性引起的相關毒性。在療效數據方面，接受 ARX517 治療的病人中，深度攝護腺特定抗原（Prostate-Specific Antigen，PSA） 降低明顯；在相同的組別中，81% 的被評估病人觀察到血中腫瘤 DNA (circulating tumor，ctDNA) 的顯著降低（至少降低50%）。此外，根據 RECIST v1.1 標準，9名可評估病人中有5名觀察到目標病症的減少，其中2名達到確定的反應。於安全性方面，在每三週最高劑量為2.88 mg/kg 的治療中，沒有報告劑量限制性毒性或嚴重的治療相關不良反應。記錄中並無 4 或 5 級不良反應事件。專家評論中強調 ARX517 在治療 mCRPC 病人，特別是那些在多種 FDA 批准的治療後惡化的病人中，其鼓舞人心的安全性和早期療效。同時 PSA 和 ctDNA 水平的顯著降低，並確認了 RECIST v1.1 腫瘤反應。在2023年7月，FDA 授予 ARX517 新藥快速審查資格（Fast Track Designation），用於在雄性素受體（AR）通路抑制劑後的 mCRPC 治療，從而強調了其在前列腺癌治療領域的潛在重要性。這項首次人體 APEX-01 研究主要是為了評估 ARX517 的安全性和可耐受性，以及確定第二階段試驗的最佳劑量。總結而言，ESMO 會議上呈現的 APEX-01 研究結果強調了 ARX517 在滿足 mCRPC 治療的未滿足需求中的潛在性，並得到了有關其療效和安全性的有力數據的支持。

Ref.:

• https://www.news-medical.net/news/20231026/Can-metabolic-biomarkers-help-distinguish-between-depressive-episodes-of-bipolar-disorder-and-major-depressive-disorder.aspx
• https://www.genengnews.com/topics/artificial-intelligence/ai-created-monoclonal-antibodies-drive-innovation-at-bighat-biosciences/
• https://www.urologytimes.com/view/psma-targeting-antibody-drug-conjugate-shows-promise-in-mcrpc