Nature : 針對粒線體氧化磷酸化的經驗教訓、優勢和機會
一個多世紀以來，癌症代謝的格局經歷了重大變革。早期研究在腫瘤中識別出有氧醣解。而最近的研究揭示了呼吸作用並非微不足道，且在癌症中經常增強。氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）是此機制的核心。值得注意的是，許多侵襲性癌症類型表現出對OXPHOS的強烈依賴性，使其成為癌症治療的關鍵目標。OXPHOS在癌症治療中的應用前景促使了針對電子傳遞鏈的藥物開發，其為OXPHOS的關鍵部分。其中包括IACS-010759，一種強效的電子傳遞鏈複合物 I 抑制劑。儘管在動物研究中效果良好，人體臨床試驗卻暴露出重大限制。具體來說，由於包括乳酸中毒和周邊神經病變在內的難以忍受的毒性，IACS-010759在晚期實體腫瘤患者和急性髓細胞性白血病（AML）患者中的試驗提前終止。顯然，藥物的效力雖然有效地針對複合物 I，卻有嚴重不良反應的情況。像IACS-010759這樣的藥物的一個明顯的問題是極狹窄的治療窗口。相比之下，其他效力較低的OXPHOS抑制劑，如二甲雙胍（Metformin）和三氧化二砷（arsenic trioxide），已在臨床中安全用於其他狀況。因此，實現有效的OXPHOS抑制而不造成傷害是一大挑戰。OXPHOS抑制劑的治療潛力不僅限於其直接的抗癌效果。腫瘤缺氧（Tumor hypoxia），即腫瘤中的低氧狀態，在放射治療抗藥性中有一定作用。通過調節OXPHOS可以增強腫瘤氧合，使它們更容易接受放射治療。阿托奎酮（atovaquone）等藥物在非小細胞肺癌患者中展示了這一潛力，因其顯著增加了腫瘤的再氧化。提高藥物的特異性和效力的新興策略包括使用粒線體標（mitochondria targeting）分子部份，如三苯基磷（triphenylphosphine，TPP+）。TPP+複合體在腫瘤細胞的粒線體中有選擇地累積，利用癌細胞和正常細胞之間的粒線體膜電位差異。Gamitrinib，一種TPP+複合體，在臨床前置中表現出有希望的結果。此外，ADC提供了改善腫瘤選擇性的途徑。這些分子將有效的藥物與特異的抗體結合，引導藥物到癌細胞，ADC此策略允許重新考慮之前被認為直接應用太具毒性的強效藥物。雖然IACS-010759試驗的停止或許突顯了直接抑制OXPHOS的挑戰。但這也為在癌症中實現選擇性粒線體標的創新策略鋪路。為了加強未來OXPHOS抑制劑的開發，研究必須考慮到不同物種的獨特弱點以及OXPHOS抑制對更廣泛腫瘤微環境的影響。先進模型的整合和仔細評估將是推動癌症代謝領域向前發展的關鍵。
News Medical : 研究發現在阿茲海默症症狀發作近30年之前，生物標誌物已有變化
全球人口逐漸老化，由神經退化引起的失智症，威脅著數百萬人的認知能力和獨立性。阿茲海默症(Alzheimer’s disease，AD)是老年人口主要致病性原因之一。其目前的病理標記涉及大腦中β-類澱粉蛋白（Aβ）胜肽與tau蛋白的神經纖維糾結（neurofibrillary tangles，NFT）的高度呈現。這些標記使用正子斷層造影( Positron Emission Tomography，PET)和腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)或血液中的蛋白質評估等方法進行檢測。然而，為了追踪隨著時間的變化，尤其是在早期階段或無症狀的個體中，需要更精進的技術。此新研究重點在具有體染色體顯性AD突變(autosomal dominant AD mutations，ADAD)的個體，影響三個基因之一：前類澱粉蛋白質（Amyloid Precursor Protein，APP）、早老素1（presenilin 1，PSEN1）或早老素2（presenilin 2，PSEN2）。這些突變已知會增加Aβ42胜肽的產生，導致早期Aβ斑塊的形成。應用一專門技術，選擇反應監測質譜術（selected reaction monitoring mass spectrometry，SRM-MS)，揭示了具有ADAD突變的個體中，59種蛋白質中的33種在臨床症狀出現之前都發生了顯著變化。最突出的發現之一是與Aβ斑塊有關的SPARC相關模塊鈣結合蛋白1（SPARC-related modular calcium-binding protein 1，SMOC1)水平的早期增加。而 Aβ42/40 比率的減少也與Aβ斑塊的發展有關。M42基質體模組是一組包括APP在內與Aβ斑塊相關的蛋白質。這些蛋白質多數與肝素（ heparin）結合，促進斑塊形成。SMOC1的增加發生在症狀出現約30年前，此上升早於Aβ42、Aβ42/40比率和tau蛋白標記的變化。其他蛋白質，如脊椎蛋白1（spondin1，SPON1)，也在早期增加，但疾病的進展過程中並未持續上升。研究觀察到其他生物標記類別的連續變化，包括從症狀出現前26年開始在神經突觸中發現的14-3-3蛋白的上升，到症狀出現前8年開始神經退化標記，神經元絲輕鏈（neurofilament light chain，NEFL）的上升。接近症狀出現前，不同蛋白質表現出炎症和腦萎縮的變化。SMOC1和33種上升蛋白質都更有效地區分了ADAD突變攜帶者和非攜帶者，特別是在疾病非常早期的階段。SMOC1可作為阿茲海默症早期β-類澱粉蛋白沉積的有用生物標記物，並用於評估抗Aβ免疫療法的反應。M42基質體也可能產生潛在的AD生物標記和治療目標。研究指出三個潛在的干預點：Aβ斑塊形成的啟動(症狀前30年)、軸突和白質破壞的開始(症狀前19年)，以及導致認知障礙和腦萎縮的明顯炎症(症狀前6年)。未來需要進一步的研究來理解這些差異在個體一生中的表現，使更接近阿茲海默症的治療和預防策略。