TheScientist : 罕見兒童自體免疫疾病的基因治療未來
IPEX綜合症（immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome）是一種罕見的自體免疫疾病，由forkhead box P3 (FOXP3) 基因的突變引起。這導致調節性T細胞功能障礙而對個體自身組織產生一連串嚴重的自體免疫反應。Rosa Bacchetta 博士是史丹佛大學兒科的副教授，一直致力於為IPEX開發創新療法。她的職業生涯跨越了二十年，是一位享有威望的醫生-科學家，致力於尋找目前無法治療的罕見兒童疾病的治療方法。在她的職業生涯早期，Bacchetta 博士開始使用來自捐贈者的異體幹細胞移植來治療IPEX綜合症。然而，這種方法有其限制，包括捐贈者與接受者的相容性問題和由於移植物對宿主疾病的風險。現階段 Bacchetta博士正推進基因治療策略，編輯患者自身的免疫和幹細胞中突變的FOXP3。她專注於探索使用患者自身細胞的兩種療法。其中一種涉及調節性T細胞療法，類似於用於癌症的CAR T細胞療法。在這種自體基因治療的臨床試驗中，已經治療了兩位患者。更具創新性的方法則是在患者的幹細胞中糾正基因突變。然後，這些經過編輯的幹細胞可以不斷地在患者體內產生新的免疫細胞，包括調節性T細胞。這很可能是治療IPEX綜合症患者的理想策略。展望未來，Bacchetta 博士認為CRISPR基因編輯對基因治療極有潛力。新的技術，例如在不產生雙鏈DNA斷裂的情況下進行編輯的可能性，將有助於防止在編輯細胞中引入可能的新突變。值得注意的是，雖然從治療一種疾病中獲得的知識可以對其他疾病有所幫助，但每種情況都具獨特性，因此，基因療法應由對基因和疾病有深入理解的科學家來開發。
Neurology Live : 間質細胞療法 NurOwn 顯著影響被視為神經保護標記的神經絲輕鏈
神經絲蛋白輕鏈 (neurofilament light，NfL) 是神經軸突損傷的生物標記物，在預測像是肌萎縮性脊髓側索硬化症 (ALS，俗稱漸凍症) 等疾病的進程中，扮演著關鍵的角色。NurOwn 是由 BrainStorm Cell Therapeutics 開發的一種實驗性療法，旨在處理 ALS 這種疾病異質性高的病症。這種療法使用自體間質幹細胞分泌神經滋養因子細胞 (mesenchymal stromal cells secreting neurotrophic factors cells ，MSC-NTF)，並在第三期臨床試驗中檢驗了其對 NfL 及其他生物標記物的影響。該研究的結果顯示，接受 NurOwn 治療的個體其神經保護的生物標記物上有顯著增加，而在神經炎症和神經退化標記物上則顯著減少。具體來說，NurOwn 治療導致血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF) 大幅度增加，以及 NfL 減少（*註） 11%。此外，因治療導致的 NfL 減少程度與 ALS 的更好臨床結果有關。該研究還證明了 NfL 作為 ALS 的預後和預測生物標記物的重要性。儘管該試驗在最初未能達到跟據ALS 功能評定量表修訂版(ALSFRS-R）該有的主要終點改變 ，但事後分析揭示了有潛力的發現，特別是在 NurOwn 治療後，NfL 的減少與功能損失的減少相關。在 FDA 最近批准 tofersen 用於治療 ALS後，（該療法基於減少同一生物標記物 NfL），這些結果格外引人注目。Tofersen 的案例為以生物標記物變化為基礎而非傳統臨床終點為未來批准的可能方向設立了先例。展望未來，FDA 的細胞、組織和基因治療諮詢委員會預計將於 2023 年 9 月針對 NurOwn 作為 ALS 潛在治療方案進行會議，並期望在 2023 年 12 月做出決定。這是將 NurOwn 推向批准為 ALS 治療的重要步驟。該應用所依據的第三期研究揭示了 NurOwn 對較輕型態 ALS 的顯著效果。總結來說，儘管原始研究的主要終點未達成，但 NurOwn 第三期試驗的事後分析為治療某些病患組群的療效提供了有力的證據，凸顯出此療法在治療 ALS，特別是考慮到 NfL 減少度的潛力。NurOwn 被接受為可行的治療將可能取決於持續的積極結果和監管機構對於生物標記物在藥物審批過程中角色的演變立場。（*原文中的11% 「增加」為誤，與後文及研究數據不合。）
BioPharma Dive : Astellas 在近期的基因治療交易中收購了 4D Molecular 的技術權利
生物技術公司4D Molecular Therapeutics已與Astellas Pharma簽訂授權協議，允許Astellas使用4D的技術來開發一罕見單基因眼病的治療藥物。該協議提供給Astellas選擇權，以額外的費用來增加兩個基因目標。4D Molecular Therapeutics是引領基因治療輸送用的工程化病毒領域的公司。他們特別設計的病毒載體，R100，能有效地將基因傳遞到視網膜，因此引起了Astellas的關注。Astellas已支付2000萬美元的預付款來使用R100載體，並與其基因有效載荷配對。Astellas將負責所有後續的研發、製造和可能的商業化。這筆交易反映了Astellas對基因治療的持續承諾，繼先前與Taysha Gene Therapies和Kate Therapeutics的交易，以及收購Audentes Therapeutics之後。儘管在基因治療試驗中遇到了挑戰，Astellas持續尋找像R100這樣的專門載體作為一種有潛力的途徑來推進。R100載體經由侵入性較低的眼球玻璃體內注射來進行輸送，並不涉及與其他基因治療相關的肝臟風險。這種更安全、對患者而言更理想的方法可能為未來的基因治療鋪路。根據協議條款，4D可能會收到高達9.425億美元的里程碑獎金和未來購買權，以及由此合作產生的任何獲批准產品的版稅。這次合作顯示了4D在基因治療工具創新和開放於未來合作的承諾。
Ref.:
- https://www.the-scientist.com/news/the-future-of-gene-therapy-for-a-rare-pediatric-autoimmune-disease-71214
- https://www.neurologylive.com/view/stromal-cell-therapy-nurown-shows-significant-impact-neurofilament-light-markers-neuroprotection
- https://www.biopharmadive.com/news/astellas-4d-molecular-therapeutics-gene-therapy-eye-diseases/685549/