「免疫效應細胞在2023年及未來的展望」此由美國國家癌症研究所的Nirali Shah博士和賓州大學的Daniel Powell博士共同主持，對當前免疫效應細胞研究的發展和未來方向進行深入探討。會議由美國國家癌症研究所的Stephanie Goff博士開始，她將分享她對腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)的見解。隨後，Fred Hutchinson癌症研究中心的Aude Chapuis博士將講解以T細胞受體(TCR)為基礎的策略。進一步深入血液幹細胞移植(haematopoietic stem cell transplantation，HSCT)和基因編輯領域，賓州大學的Saar Gill博士全面性闡述優化免疫效應細胞(Immune effector cell，IEC)療法。下一階段由史丹福大學的Sneha Ramakrishna博士探討在中線腦幹腫瘤中的GD2目標，並由Moffitt癌症中心的Michael Jain博士總結CD19療法的指示和結果。接著，來自Mayo Clinic的Yi Lin博士將闡述BCMA CAR T細胞在多發性骨髓瘤中的使用。會議接下來將理解擴大到超越T細胞，由Carisma Therapeutics的Michael Klichinsky博士專注於CAR-Macs和CAR-NKs。Cabaletta Bio的Samik Basu博士將進一步深化對CD19 CAR T的認識，他將闡釋其對系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)的應用。最後，UCSF的Justin Eyquem博士將指導合成生物學和基因編輯技術在工程化下一代CAR T細胞的潛力。這場會議將以免疫效應細胞領域的突破進行全面的討論。
Goff博士在細胞療法領域，特別是利用腫瘤浸潤淋巴細胞(Tumor Infiltrating Lymphocytes，簡稱TILs)治療轉移性癌症上，有多年經驗。TILs是從病人的腫瘤中提取出來的淋巴細胞，進行特定條件下的培養，然後在淋巴減量後重新注入病人。這種TILs療法的實施已有35年的歷史，並在轉移性黑色素瘤病人中展現了顯著的結果，對於發展出完全反應的病人，其10年存活率達到了96%。然而，TILs療法仍然面臨著挑戰。一些關鍵的考慮因素包括TILs滲透腫瘤的能力，TIL淋巴細胞庫可能的耗竭，以及維護該淋巴細胞庫的'幹細胞性'。研究者正在尋找可能改善該過程的方法，例如改變生長條件，添加特定的抗體，或修改TILs以改善追蹤能力、促進細胞因子分泌，和防止耗竭；此外，還有可能的病人和腫瘤因素可能會影響該過程，例如失去了抗原處理機制的細胞。在更廣泛的背景下，TILs療法也被用於治療其他類型的癌症，如結腸腺癌，KRAS突變的結腸癌，葡萄膜黑色素瘤，乳腺癌，HPV陽性癌症和非小細胞肺癌，但主要是在小型病例研究或單個病例報告中。Goff博士對TILs療法的下一代提出了另一種觀點，即“篩選與創造”的平衡。這意味著增強現有的治療方法以達到更好或不同的淋巴細胞庫，找出最優TIL種群的標記，並刺激細胞進行選擇性擴增，與創建遺傳增強以改善追蹤能力、細胞因子分泌或防止疲勞的方案進行平衡。總體來看，這種方法為治療轉移性癌症的細胞療法未來的方向提出了有希望的展望。
Chapuis博士談到TCR治療法是一種充滿希望的研究領域，因為它可以針對任何內部細胞表面蛋白，擴大其可能的應用範疇。TCR常見的目標蛋白包括自身抗原如WT-1和mesothelin，初期研究已顯示出一些抗癌活性，特別是在移植後對急性骨髓性白血病（AML）患者的治療。然而，改造的T細胞的壽命是一個挑戰。在一項研究中，評估了兩組：預防組（還未復發的患者）和治療組。令人驚訝的是，與對照組相比，預防組的患者即使在為期44個月（中位數）的追蹤後也無復發。然而，治療臂的結果並不是那麼樂觀，這促使了對AML與T細胞之間互動的進一步研究。其中一個發現是TCR細胞在液體和固體腫瘤設定中經歷的耗竭途徑不同，這暗示根據癌症類型可能需要不同的策略。為了克服耗竭並增強T細胞功能，目前正在探索例如參與CD4 T細胞和提供第二信號的方法。這次討論探討了TCR治療法的挑戰和進步，強調了其在癌症治療中的潛力。顯然，正在評估多種策略，包括共轉導、開關受體和下游信號的引入，以增強TCR的功能和壽命。進一步的研究將闡明最佳的策略，以優化這種有前途的治療法。
賓大的Gill博士首先強調了兩個關鍵主張：為每種指示症單獨設計CAR T細胞療法的效率不足，以及CAR T細胞真正的特異性抗原的缺乏。他提供了CAR T細胞療法商業進展的概述，並強調了將其應用於其他血液和實體腫瘤的持續努力。Gill博士是AML（急性髓細胞性白血病）和骨髓移植醫生，他討論了對於AML的CAR T細胞療法的挑戰，包括目標外的腫瘤毒性和提高療效的需求。他們探討了達成腫瘤特異性的不同策略，如TCR基礎的方法、發現新的骨髓細胞表面標記、邏輯閘控CAR以及使用基因編輯創建特異性抗原。其中他著重於通過基因編輯修改正常細胞來創建特異性抗原。他提議使用CRISPR基於基因編輯來從正常的造血幹細胞中移除共享分子（例如，CD33），在目標癌症細胞的同時保留它們的功能。為了解決抗原標靶的挑戰，Gill博士介紹了針對CD45的概念，這是一種在所有造血細胞上表達的全白血球抗原。解釋了需要基底編輯而不是淘汰以維持基本的T細胞功能。通過修改CD45，他團隊的目標是開發一種可以應用於各種血液惡性疾病的通用血液癌症治療法。此一功能冗餘表位編輯方法（Functionally Redundant Epitope Editing）取代了尋找特異性癌症抗原的需求，並通過結合全造血抗CD45 CART細胞與一種工程化的造血幹細胞移植（HSCT），提供了一種對血液惡性疾病的普遍免疫治療方法，該方法缺乏CAR所認識的CD45上的表位。再者，這將通過一種減法的過程，創建所有剩餘的宿主造血細胞中的一種合成癌症新抗原（CAR45 T細胞消耗惡性細胞，同時健康的，經基底編輯的造血細胞受到保護，並可以再生正常的血細胞）。第三，表位編輯是一種新的方法，可以防止自我殺戮，而不影響T細胞系譜抗原的流失。最後，這種平台技術可以擴展到其他目標（CD123，Flt3，CD117），其他治療方式（ADC，ADCC，RAIT），以及其他疾病指徵（HIV儲存庫，SCID，自體免疫性疾病，非基因毒性調節）。總結而論： 在血液惡性疾病中，可以通過對健康捐贈者的造血幹細胞進行基因工程，創建一種新的腫瘤特異性抗原；可以通過核酸酶介導的不必要抗原刪除，或者在不可或缺的抗原情況下通過基底編輯來改變表位，來實現移植物工程化；還有，這種方法適合與強大的抗原特異性免疫療法（例如，CAR-T）相結合，以一種無化療/無輻射的方式對造血系統進行“深度清潔”；在髓細胞性惡性疾病的情境下，這種方法（當應用於捐贈者細胞時）可能產生一個治療窗口。