KRAS基因突變成為新的標靶打點,治療非小型細胞肺癌有新突破

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By Thomas Splettstoesser (www.scistyle.com) - Own work, CC BY-SA 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=53202114

2021年人夏後,美國食品暨藥物管理局(FDA)加速批准新藥Sotorasib的上市許可,做為KRAS基因突變G12C位點的新靶點,可用來治療非小型細胞肺癌。這項突破性進展,可望為眾多患者開啟一扇希望之窗。

早在1983年,科學家就發現KRAS是致癌基因,它所製造的蛋白質具有訊息傳遞功能,一旦KRAS出現突變,就算沒有受到外界刺激,還是可以持續活化並造成細胞增生,進而誘發癌症。

近四十年來,KRAS一直被認為是一個無法成為藥物標靶的基因,美國國家癌症研究所(NCI)為此投入數以億計美元的經費,就是要找出可以抑制KRAS基因的方法。

這項臨床二期研究,是由Skoulidis以及許多合作者共同進行,對象是126名有KRAS G12C這個特殊突變點的肺癌病人,研究論文發表在2021年6月底出刊的新英格蘭醫學期刊。由於該藥對KRAS基因的肺癌反應達37.1%,同時可延長壽命6.8個月,平均延長壽命為12.5個月,FDA才加速通過。這無疑是個劃時代的進展,因為KRAS在過去數十年來一直被認為是一個無法成為藥物標靶的基因。

KRAS基因位於人類第12對染色體上面,KRAS基因突變和大腸癌關係密切。 KRAS基因的重要性,在於它在所有訊號傳遞中居於一個非常高的位置,如果能夠抑制KRAS基因,下游的許多基因也會被一起抑制。其中,KRAS中的G12C突變點,被公認為是最重要的一個。

因此,近年來很多藥物都針對G12C突變點所產生的結構性缺陷,設計非常巧妙的結合點位,期能獲得非常好的效果,而從目前已獲得證實的效果,也一反過去認為KRAS是絕無可能成為癌症標靶的觀點,這是個歷史性的改變。

FDA加速批准Sotorasib的上市許可,雖是個重要的進展,卻仍沒能解決所有的問題,因為KRAS除了有G12C這個突變點外,還有G12D突變點,以及其他很多小突變點;此外,不同族群的突變點位也不一樣,用在白人病患身上有效的藥物,在西裔或亞裔等其他族群的病患身上,不見得能夠獲得同樣效果。

更重要的是,同樣的藥物,同樣的突變位點,對其他癌症不見得也有同樣的效果,一篇刊登在2020年新英格蘭醫學期刊的文章就顯示,針對KRAS G12C這個突變點所設計的藥物,對大腸癌患者只有7.1%的反應,究竟是什麼原因使然,目前還不得而知。

儘管如此,我們還是樂見Sotorasib這個新藥的上市,因為KRAS突變所造成的非小型細胞肺癌,一直以來都頑強抗藥而讓我們無所適從,甚至束手無策,如今終於有了新的因應之道,我們不再只有挨打的份。