藥物完成臨床試驗,藥廠向美國食品暨藥物管理局(FDA)提出上市審查申請後被退回,由於很少投資者願再繼續支持,市場接受度也不高,補件重新申請審查的例子很少,Quizartinib就是其中非常少見的個案,它的捲土重來,除了帶給不少患者無窮希望,也鼓舞生技製藥業者在無比艱辛的研發過程中,應勇往直前,堅持不懈。

Quizartinib是日本第一三共藥廠研發的小分子接受器FMS樣酪氨酸激酶3(FLT3)抑制劑,也是一種標靶藥物,用來治療新診斷 FLT3-ITD突變的復發/難治性急性骨髓性白血病 (AML)。根據統計,大約25%的急性骨髓性白血病病人攜帶FLT3內部串聯重複(ITD)基因突變,算是相當常見。

2020年全球報告的白血病新病例超過47萬4500例,死亡人數超過31萬1500例,AML是成人最常見的白血病之一,約占所有白血病例的三分之一,其五年存活率約29%,是截至目前為止主要白血病亞型中最低的,而 FLT3-ITD基因突變的AML患者預後更差,包括復發風險增加,以及總生存期縮短,如何提高大多數AML患者的生存期,顯然還有很大的進步空間。

也因此,當第一三共於2018年5月初對外宣布,與一般化療相比,該藥廠研發的口服、高效選擇性II型FLT3抑制劑Quizartinib,可顯著延長 FLT3-ITD 突變導致復發/難治性AML患者的總生存期,並向FDA申請新藥上市審查,就吸引高度關注。

第一三共表示,Quizartinib的新藥申請是基於第三期臨床試驗QuANTUM-R的研究結果,同樣以復發/難治性FLT3-ITD AML患者為對象,與化療相比,Quizartinib可延長患者的總生存期,死亡風險降低了24%。接受Quizartinib治療的患者,其中位總生存期(MOS)為6.2個月,至於使用挽救性化療的患者則為4.7個月。

2019年4月,第一三共發布重要訊息指出,FDA正在審查Quizartinib治療復發/難治性 FLT3-ITD AML 患者的最新訊息,當然也在全球生技製藥產業掀起高度關注。

不久後的2019年5月中旬及6月下旬,第一三共分別提供FDA對 Quizartinib 用於治療復發/難治性 FLT3-ITD AML 患者的最新審查結果,腫瘤藥物諮詢委員會(Oncologic Drugs Advisory Committee)以8:3的投票比數,拒絕Quizartinib的上市申請。

該委員會認為,雖然Quizartinib擁有突破性療法的資格,並獲得FDA優先審查,但其所提供的療效優勢,未保障病人的安全。試驗結果顯示,該藥物仍存在許多相關的不良事件,包括血小板低下症、肌肉骨骼疼痛、嗜中性白血球低下症,低嗜中性球發燒與低血鉀。雖然沒有心臟病的死亡關聯,但少數參與試驗患者的心率顯著增加。

這對第一三共無疑是個打擊,但他們決定繼續研究下去,並於2021年11月18日在東京、慕尼黑和美國紐澤西州同步宣布全球關鍵性QuANTUM-First三期臨床試驗的最新結果,再次向FDA提出補件審查申請。

QuANTUM-First是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的全球第3期臨床試驗,在亞洲、歐洲、北美洲、大洋洲和南美洲約200個研究機構招募了539名18-75歲的成人AML患者,隨機分成實驗及對照兩組,前後長達36個週期。

該試驗結果顯示,與接受標準治療的患者相比,接受Quizartinib聯合標準誘導和鞏固化療,然後繼續接受Quizartinib單一藥物治療的患者,其總生存期 (OS) 具有統計學意義和臨床意義的改善,且證明Quizartinib的安全性是可控的,與已知的安全性特徵一致。

回顧以往,Quizartinib在日本拿到藥證的三天後,卻收到FDA 發出拒絕上市申請的通知,但第一三共並未放棄希望,持續完成補件的相關作業,再次向FDA扣關,不僅牽繫著成千上萬AML患者的心,也彰顯該藥廠的信心與決心,全球生技製藥產業都拭目以待,其後續發展令人期待。