2018年3月底,美國食品暨藥物管理局(FDA)加速批准Amgen公司 blinatumomab的上市許可,用於治療成人和兒童急性B細胞淋巴母細胞白血病,揭開雙特異性T細胞銜接系統(BiTE)精準治療癌症的序幕。

人類和癌症這場長達百年的戰役,雙方廝殺激烈而慘烈,至今人類還是未能明顯居於上風,主因之一是腫瘤細胞能夠不斷發展出各種機制來逃避T細胞的識別,進而阻止抗原特異性T細胞的獵殺。

2017年開始的CAR-T細胞治療(CAR-T cell therapies),以及隔年正式進入臨床的BiTE (Bispecfic T-cell Engager) 免疫療法,癌症治療走入另一個嶄新階段,或許可為這場百年戰役的結局,帶來更多可能性。

以Amgen公司的blinatumomab為例,BiTE分子上有兩個可變區域,就像螃蟹腳上的兩隻大螯,其中一個被設計為能夠和細胞毒性T細胞表面CD3蛋白質結合的分子結構,另一個則被設計為可與腫瘤細胞上CD19特定蛋白質結合的分子結構。

當這兩個分子結構各自被BiTE銜接時,BiTE就在細胞毒性T細胞和腫瘤細胞之間搭起一座橋樑,一邊的細胞毒性T細胞既能辨識另一邊的腫瘤細胞,同時也可源源不斷輸入各種毒性分子來攻擊這些腫瘤細胞,達到直接裂解及獵殺腫瘤細胞的終極目的。

有了這個全新機制後,科學家紛紛投入相關研發工作,並開發出各種以細胞毒性T細胞為基石的治癌策略,利用患者自己的T細胞,策略引發體內癌細胞活性的低反應率,避免引起腫瘤細胞的警覺,進一步發展出各種機制來逃避T細胞的識別;一旦腫瘤細胞失去了警覺性,我們就能夠透過抗原特異性T細胞帶來的毒性分子,將之一一獵殺。

這是個相當聰明的策略,值得期待。另值得一提的是,針對不同的癌症,BiTE的一個可變區域可設計成各種毒性分子結構,再透過治療專一性,把更多不同的腫瘤細胞納為攻擊對象,擴大戰果。

這種新穎的免疫腫瘤治療平台,主要是阻斷腫瘤細胞的逃逸機制和其他耐藥模式,因此如何召集更多患者體內的T細胞並加以活化,擴編抗癌主力部隊,就變得相當重要。

這些被召集而來且被活化的T細胞,會將穿孔素和顆粒酶釋放到腫瘤細胞的溶細胞突觸中,幾個突觸分子寡聚體在腫瘤細胞膜內形成一個個孔洞,不僅導致腫瘤細胞的細胞質不穩定,同時也成為切入點,藥物中的毒性分子可順利進入腫瘤細胞裡面,打開一條殺傷通路,誘導腫瘤細胞分解或凋亡。

此外,這些被活化的T細胞也會釋放促炎細胞分子,並產生額外的穿孔素和顆粒酶。隨著這些T細胞的四處移動,接觸周圍更多的腫瘤細胞,收到單個T細胞連續裂解多個腫瘤細胞的加乘效果。

FDA於2018年初春提前五個月核准blinatumomab的上市許可後,BiTE在很短時間內成為眾所矚目的焦點,默沙東、葛蘭素史克、輝瑞及羅氏等國際知名藥廠紛紛投入這個研究領域,至今已有三個藥物核准上市。今後,當我們再度面對癌症這個相當頑強且難纏的對手時,BiTE或許會來一些希望。