自體顯性遺傳血管性水腫罕見病患的自我救贖之路

By Hofman.martijn - Own work, CC BY-SA 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=93794124

2022年3月17日出刊的最新一期新英格蘭醫學雜誌(NEJM),以三個不同主題呈現一個特殊的疾病,顯得非比尋常。

這個特殊疾病稱為C1酯酶抑制劑缺乏症(C1esterase inhibitor deficiency),是一種自體顯性遺傳性疾病,特點是複發性和不可預測性的血管性水腫,比如不小心撞到手,被撞的部位就出現水腫;或是突然被狗咬了,整條腿隨即腫得非常厲害;又或是肚子常出現莫名其妙的絞痛,詳細檢查才發現腸道出現水腫,如果未及時接受治療,致死率可高達4成。

這些臨床表徵都非常奇特,以前因找不到原因,甚至被視為一種不穩定精神性狀況所引起的疾病,直到二十多年前才逐漸解開謎團,知道它的生物性是來自C1esterase抑制劑的不足,無法有效抑制prekallikrein這個調節水分的化學物質,因而造成水腫。

這一期新英格蘭醫學雜誌刊登的研究論文指出,第二期臨床研究顯示Donidalorsen這個藥物對於C1酯酶抑制劑缺乏症引起的水腫,有非常明確的治療效果。Donidalorsen是一個反義寡核苷酸的片段,可抑制prekallikrein的mRNA,將異常增加的prekallikrein抑制下來,有效緩解C1酯酶抑制劑缺乏症引發的水腫。

研究團隊進行一項多中心、隨機、雙盲的第二期臨床試驗,分別在加州大學聖地牙哥分校、洛杉磯分校、賓州州立大學等7個美國研究機構和荷蘭阿姆斯特丹大學進行,研究每月給予Donidalorsen對因C1抑制劑缺乏導致遺傳性血管性水腫患者的療效和安全性。

他們總共篩選了23名18歲以上的患者,平均年齡38歲,其中20名符合標準,並在2020年1月7日至同年10月12日期間接受隨機分組,14名患者接受Donidalorsen治療,另6名患者接受安慰劑治療,但有1名接受Donidalorsen治療的患者在第13週因通勤時間長而自願退出。

臨床試驗期間,每4週在這些受試者的腹部、大腿或上臂注射一次Donidalorsen或安慰劑,每次劑量是80 mg。這些受試患者需以評分表每天記錄遺傳性血管性水腫發作的頻率、持續時間和功能影響,同時以0~100分評估生活品質,分數越高,生活品質越差。

結果發現,經研究者確認的血管性水腫發作頻率,接受Donidalorsen治療的實驗組每月平均發作次數為 0.23,接受安慰劑治療的對照組為2.21。從第1週到第17週的生活品質評分方面,接受Donidalorsen治療的實驗組為 -26.8 分,接受安慰劑治療的對照組為 -6.2 分 ,顯示Donidalorsen治療C1酯酶抑制劑缺乏症引起的血管性水腫,有相當不錯的效果。

至於輕度至中度不良事件的發生率,接受Donidalorsen治療的實驗組為71%,接受安慰劑治療的對照組則為83%,兩組患者均未發生嚴重不良事件。

這種採用導致罕見疾病的一段RNA來抑制疾病,是個劃時代的成就,RNA藥物從此進入一個新紀元。新英格蘭醫學雜誌很少刊登還沒完成第三期臨床試驗的研究論文,如今卻以三篇文章來完整報導只完成第二期臨床試驗的成果,不難看出其重要性。

C1酯酶抑制劑缺乏症是種罕見疾病,透過藥物所能拯救的病人雖不多,這個第二期臨床試驗成果卻是開創性的突破,未來將可透過RNA藥物讓更多罕見疾病病人得到最合適的治療,延長生命並提昇生活品質。

另值得一提的是,這個Donidalorsen藥物並不是科學家或藥廠主動推出,而是由少數病患及家屬主導的,他們因受不了遺傳性疾病的痛苦折磨,組織病友團體,聯合全球幾個重要的病患及家屬團體,透過談判及募款,並經科學家證明這個藥物有效,然後才和藥廠的科學家及資本家不斷談判,最後達成目的。

從這個漫長過程中,不難發現這些病患及家屬在無盡的痛苦和艱辛之外,對於少數罕見疾病如何透過新科技,以及平衡資本市場對於利潤的追求,取得還算滿意的折衷成果,寫下令人動容的篇章。

後COVID時代裡,我們看到RNA藥物在治療罕見疾病的大放異彩,更看到病人的團結,反向要求資本家提供服務,這都創下了歷史;因此,新英格蘭雜誌不但刊載第二期臨床試驗的結果,同時也將這個罕見疾病放在其著名的MGH臨床個案討論會中,並在其後加上一篇編輯的話,這是個特別的安排,也是邁向未來醫學的另一個里程碑。

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